主要技术内容:口服固体制剂用纸/铝/聚乙烯复合膜、袋1　范围本文件规定了药品口服固体制剂用纸/铝/聚乙烯复合膜、袋的技术要求、试验方法、检验规则以及标志、包装、运输和贮藏的要求。本文件适用于以纸、铝和聚乙烯为基材复合而成，厚度小于 0.25 mm，供颗粒剂、散剂、丸剂、片剂、胶囊剂等口服固体制剂直接接触使用的膜、袋以及泡罩包装的盖膜。贴膏剂包装袋、医疗器械用包装袋、化妆品包装面膜袋等可参照本文件执行。2　规范性引用文件下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中，注日期的引用文件，仅该日期对应的版本适用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。GB/T 191 包装储运图示标志GB/T 451.2 纸和纸板定量的测定GB/T 2828.1 计数抽样检验程序 第1部分：按接受质量限（AQL检索）的逐批检验抽样计划GB/T 3198 铝及铝合金箔GB/T 4456 包装用聚乙烯吹塑薄膜GB 9685 食品安全国家标准 食品接触材料及制品用添加剂使用标准GB/T 21302 包装用复合膜、袋通则GB/T 22638.2 铝箔试验方法 第2部分：针孔度的检测GB/T 41169 食品包装用纸铝塑复合膜、袋《中国药典》通则0861 残留溶剂测定法《中国药典》通则1105 非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法《中国药典》通则4002 包装材料红外光谱测定法《中国药典》通则4004 剥离强度测定法《中国药典》通则4007 气体透过量测定法《中国药典》通则4008 热合强度测定法《中国药典》通则4010 水蒸气透过量测定法3　术语和定义下列术语和定义适用于本文件。3.1　易揭型复合袋 easy-open pouches复合膜加热自封成袋后，可从封边预留位置处揭开的复合袋。3.2　盖膜 lip film经加热与容器封合后，可从封边预留位置处揭开的复合膜。4　技术要求复合膜、袋技术要求应符合表1的要求。表1  复合膜、袋技术要求项目　指标外观和异嗅　不得有穿孔、异物、异嗅、粘连、复合层间分离及明显损伤、气泡、皱纹、脏污等缺陷，表面应洁净、平整、涂层均匀，无明显油墨污渍、残缺、刀丝等；文字、图案印刷应正确、清晰完整、牢固。复合袋的热封部位应平整、无虚封规格尺寸偏差　膜　宽度偏差±2 mm，平均厚度±10 %。也可由供需双方协商确定袋　长度偏差±2 mm，宽度偏差±2 mm，平均厚度±10 %，封口宽度±20 %，封口与袋边距离≤3 mm。也可由供需双方协商确定鉴别　红外光谱　PE层应与样品典型图谱基本一致阻隔性能　水蒸气透过量　不得过 0.5 g/（㎡·24h）氧气透过量　不得过 0.5 cm3/（㎡·24h·0.1MPa）PE层与Al层剥离强度　纵向、横向剥离强度的平均值均不低于 3.0 N/15mm热合强度　复合膜　平均值应不低于 12 N/15mm复合袋　平均值应不低于 12 N/15mm易揭型复合袋和盖膜　平均值应为 2~20 N/15mm。也可由供需双方协商确定纸保护层黏合性　保护层表面应无明显脱落纸保护层耐热性　保护层表面应无明显脱落溶剂残留量　溶剂残留总量不得过 5.0 mg/㎡，其中苯及苯类每个溶剂残留量均不得检出（检出限为 0.01 mg/㎡）溶出物试验　易氧化物　不得过 0.5 ml不挥发物　水不挥发物残渣与空白液之差不得过 5.0 mg；65%乙醇不挥发物残渣与空白液残渣之差不得过 5.0 mg；正己烷不挥发物残渣与空白液残渣之差不得过 25.0 mg重金属　不得过百万分之一袋的耐压性能　目视，不得破裂或泄漏袋的跌落性能　目视，不得破裂微生物限度　需氧菌总数不得过 103 cfu/100cm2，霉菌和酵母菌总数不得过 102 cfu/100cm2，大肠埃希菌每 100 cm2不得检出5　试验方法5.1　外观和异嗅在自然光线明亮处，正视目测。距离测试样品 100 mm，进行嗅觉测试。5.2　规格尺寸偏差按GB/T 41169 的规定进行。5.3　红外光谱按《中国药典》通则4002 的规定进行。5.4　水蒸气透过量按《中国药典》通则4010 的规定进行。复合袋尺寸不符合实验要求时取同批号的复合膜片材进行。5.5　氧气透过量按《中国药典》通则4007 的规定进行。复合袋尺寸不符合实验要求时取同批号的复合膜片材进行。5.6　PE层与Al层剥离强度按《中国药典》通则4004 的规定进行。5.7　复合膜热合强度按《中国药典》通则4008 的规定进行。5.8　复合袋热合强度按《中国药典》通则4008 的规定进行。5.9　易揭型复合袋和盖膜热合强度按《中国药典》通则4008 的规定进行。5.10　纸保护层黏合性取一张纵向长 90 mm，宽为全幅的本品(注意试样不应有皱折)，将试样平放在玻璃板上，保护层向上，取聚酯胶粘带(与铝箔的剥离力不小于 2.94 N/20mm)一片，横向均匀地贴压在试样表面，以 160°～180°方向迅速地剥离。5.11　纸保护层耐热性纸保护层耐热性取 100 mm×100 mm本品 3 片，分别将试样的保护层与铝箔原材叠合，置于热封仪中，进行热封，取出放冷，将试样与铝箔原材分开，观察保护层的耐热情况，保护层表面应无明显脱落。5.12　溶剂残留量按附录A的规定进行。5.13　溶出物试验复合膜的供试液制备：取本品适量，制成内表面积（不含热封边）约 150 c㎡的三边封袋 12 个，各取 4 个袋分别加水 50 ml、65%乙醇 50 ml、正己烷 50 ml，赶走袋内气泡，使袋处于竖直状态，将第四边水平放置于热封仪的热封条上，热合封口，将袋子放入水浴锅中加热（加水袋子放置于 70 ℃±2 ℃、加65%乙醇袋子放置于 70 ℃±2 ℃、加正己烷袋子放置于 58 ℃±2 ℃）浸泡 2 小时后取出，放冷至室温，倒出袋内溶液合并即得各供试液，另取具塞锥形瓶加同批水、65 %乙醇、正己烷各 200 ml作空白对照液，备用，进行下列试验。复合袋的供试液制备：取本品适量，按内表面与溶剂 3 c㎡/ml的比例分别加水 200 ml、65 %乙醇200 ml、正己烷 200 ml，赶走袋内气泡，使袋处于竖直状态，将第四边水平放置于热封仪的热封条上，热合封口，将袋子放入水浴锅中加热（加水袋子放置于 70 ℃±2 ℃、加65 %乙醇袋子放置于 70 ℃±2 ℃、加正己烷袋子放置于 58 ℃±2 ℃）浸泡 2 小时后取出，放冷至室温，倒出袋内溶液合并即得各供试液，另取具塞锥形瓶加同批水、65%乙醇、正己烷各 200 ml作空白对照液，备用，进行下列试验。5.13.1　易氧化物精密量取水供试液 20 ml，精密加入高锰酸钾滴定液（0.002 mol/L）20 ml与稀硫酸 1 ml，煮沸 3分钟，迅速冷却，加入碘化钾 0.1 g，在暗处放置 5 分钟，用硫代硫酸钠滴定液（0.01 mol/L）滴定，滴定至近终点时，加入淀粉指示液 5 滴，继续滴定至无色，另取水空白液同法操作。5.13.2　不挥发物分别精密量取水、65%乙醇、正己烷供试液与空白液各 100 ml置于已恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，105 ℃干燥 2 小时，冷却后精密称定。5.13.3　重金属按《中国药典》通则0821 的规定进行。5.13.4　袋的耐压性能取 5 个袋，袋内填充约二分之一袋容量的水，并热合封口（参照生产工艺采用的热合条件）。将试样逐个放在上、下板之间，试验中上、下板应保持水平，不变形，与袋的接触面必须光滑，上、下板的面积应大于试验袋。根据下表规定加砝码保持 1 分钟（负荷为上加压板与砝码重量之和）。表2  袋的耐压性能袋与内装物总质量（g）　负荷（N）三边封袋　其它袋＜30　100　8031～100　200　120注：袋与内装物总质量大于 100 g的复合袋负荷可由供需双方协商确定。5.14　袋的跌落性能取 5 个袋，袋内填充约二分之一袋容量的水，并热合封口（参照生产工艺采用的热合条件）。将试样按下表高度逐个自由落于光滑、坚硬的水平面（如水泥地面）。目视，不得破裂。表3  袋的抗跌落袋与内装物总质量（g）　跌落高度（mm）＜100　800注：袋与内装物总质量大于 100 g的复合袋跌落高度可由供需双方协商确定。5.15　微生物限度5.15.1　供试液取本品用开孔面积为 20 cm2的无菌金属模板压在供试品的内层面上，将无菌棉签用 0.9 %无菌氯化钠溶液稍沾湿，在板孔范围内擦抹 5 次，每个位置用 2 支棉签共擦抹 10 次，共擦抹 5 个位置 100 cm2。每支棉签抹完后立即剪断，投入盛有 30 ml0.9 %无菌氯化钠溶液的容器中。全部擦抹棉签投入容器后，迅速振摇 1 min，即得供试液。5.15.2　需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数取供试液，薄膜过滤，依法检查（中国药典2020年版四部通则1105），需氧菌总数不得过103 cfu/100cm2，霉菌和酵母菌总数不得过102 cfu/100cm2。5.15.3　大肠埃希菌取供试液，薄膜过滤，取滤膜接种至 100 ml的胰酪大豆胨液体培养基中，依法检查（中国药典2020年版四部通则1106），不得检出。6　检验规则6.1　组批以相同原料、同一工艺连续生产的同一类别、同一材料结构、同一规格的产品为一批。膜的最大组批不超过 500000 ㎡，袋的最大组批不超过 5000000 只。6.2　检验分类与检验项目6.2.1　产品检验分为全项检验（型式检验）和部分检验（出厂检验）。6.2.2　有下列情况之一时，进行全项检验：a)　首次商业化生产、首次使用、产品工艺验证时；b)　产品可能发生影响制剂质量的变更时，如配方变更、使用场景变化等，生产企业评估及客户进行评估时；c)　质量评估、质量回顾、质量事故调查时等需要完整评价药包材质量是否与设计要求一致；d)　正常生产期间，产品全项检验每年至少进行一次。6.2.3　部分检验适用于药包材生产企业按预定的工艺、配方稳定生产的放行检验；药包材使用企业，经质量审计合格药包材生产企业、历史批次数据评估后按照内控质量标准要求选择关键项目的接受检验。6.2.4　抽样方案和判定规则应按下列要求：a)　外观和异嗅及规格尺寸偏差，检验样品的获得应随机。复合膜的抽样数为5卷，批量数量小于所需样本数量的，按全部批量数量抽样，复合膜每卷取样时去掉表面三层后取2米进行试验，应全部合格。复合袋照GB/T 2828.1-2012 《计数抽样检验程序 第1部分：按接收质量限（AQL）检索的逐批检验抽样计划》规定进行，检验水平为I，接收质量限为6.5；b)　在对供应商进行充分的评估后，包装材料使用方可与其供应商签订预抽样的质量协议，质量协议中规定其抽样的方法、样品的数量等，使用方只对预抽样的样品进行取样。6.3　包装包装应能保证在运输和贮存过程中不对产品产生不良影响并防止任何污染，重点关注包装在高湿运输和高湿储存后纸含水量及对产品后续加工的影响。内包装宜采用药用低密度聚乙烯袋；外包装和卷芯应经受标准运输条件。7　标识、包装、运输、贮藏7.1　标识包装后产品应清晰的注明产品名称、规格、批号、生产日期、数量、执行标准以及生产单位名称、地址等内容。7.2　运输运输时应防止碰撞或接触锐利物体,轻装轻卸，同时避免日晒雨淋,保证包装完好及产品不受污染其标志方法按照GB/T191的规定进行。7.3　贮藏应将产品贮藏在避光、清洁、干燥、通风良好、温度适宜的仓库中。储存过程中纸不应发生受潮后对产品的使用产生不良影响